1．缺氧

1、圍生期窒息：

包括產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后窒息，宮內(nèi)缺氧、胎盤功能異常、臍帶脫垂、受壓及繞頸;異常分娩如急產(chǎn)、滯產(chǎn)、胎位異常；胎兒發(fā)育異常如早產(chǎn)、過期產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

2、呼吸暫停：

反復(fù)呼吸暫停可導(dǎo)致缺氧缺血性腦損傷。

3、嚴(yán)重肺部感染：

新生兒有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，如嚴(yán)重肺部感染也可致此病。

2．缺血

1、嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾病：

心搏驟停和心動過緩，嚴(yán)重先天性心臟病，重度心力衰竭等。

2、大量失血：

大量失血或休克。

3、嚴(yán)重顱內(nèi)疾?。?/strong>

如顱內(nèi)出血或腦水腫等。

在HIE病因中新生兒窒息是導(dǎo)致本病的主要原因，產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)窒息各占50%和40%，其他原因約占10%。

3．發(fā)病機(jī)制

1、Ca2 內(nèi)流。

缺氧時(shí)鈣泵活性減弱，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度過高時(shí)，受Ca2 外調(diào)節(jié)的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)生大量花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破壞。蛋白酶激活，可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，后者在恢復(fù)氧供和血流時(shí)催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時(shí)產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

2、血流動力學(xué)變化。

缺氧時(shí)機(jī)體發(fā)生潛水反射。為了保證重要生命器官(如腦、心)的血供，腦血管擴(kuò)張，非重要器官血管收縮，這種自動調(diào)節(jié)功能使大腦在輕度短期缺氧時(shí)不受損傷。如缺氧繼續(xù)存在，腦血管自主調(diào)節(jié)功能失代償，腦小動脈對灌注壓和CO2濃度變化的反應(yīng)能力減弱，形成壓力相關(guān)性的被動性腦血流調(diào)節(jié)過程，當(dāng)血壓降低時(shí)腦血流減少，造成動脈邊緣帶的缺血性損害。

3、腦細(xì)胞能量代謝衰竭。

缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙，只能依靠葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生能量，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸并堆積在細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒和腦水腫。由于無氧酵解產(chǎn)生的能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于有氧代謝，必須通過增加糖原分解和葡萄糖攝取來代償，從而引起繼發(fā)性的能量衰竭，致使細(xì)胞膜上離子泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣和水增多，造成細(xì)胞腫脹和溶解。

4、凋亡與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。

過去認(rèn)為缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷是由于急性能量衰竭造成細(xì)胞壞死，但不能解釋窒息復(fù)蘇后患兒可有短暫的相對正常期，而于數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)遲發(fā)性腦損傷的表現(xiàn)。研究證實(shí)缺氧缺血可引起兩種不同類型的細(xì)胞死亡，即壞死和凋亡，遲發(fā)性神經(jīng)元死亡實(shí)質(zhì)上就是細(xì)胞凋亡，在動物模型中檢測到一系列凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。

5、一氧化氮(NO)的雙相作用。

NO也是一種氣體自由基，可與O2發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子(ONOO-)，并進(jìn)一步分解成OH-和NO2-，當(dāng)有金屬鐵存在時(shí)，ONOO-能分解產(chǎn)生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。此外，NO也可介導(dǎo)谷氨酸的毒性作用，還可通過損害線粒體、蛋白質(zhì)和DNA而直接引起神經(jīng)元損傷。缺氧缺血時(shí)，Ca2 內(nèi)流，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2 積聚到一定水平時(shí)，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3種不同的亞型，神經(jīng)元型和誘導(dǎo)型NOS分別介導(dǎo)早期和晚期神經(jīng)毒性作用，而內(nèi)皮細(xì)胞型NOS產(chǎn)生的NO能擴(kuò)張血管而起神經(jīng)保護(hù)作用。

6、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用。

能量衰竭可致鈉泵功能受損，細(xì)胞外K 堆積，細(xì)胞膜持續(xù)去極化，突觸前神經(jīng)元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)，同時(shí)伴突觸后谷氨酸的回?cái)z受損，致使突觸間隙內(nèi)谷氨酸增多，過度激活突觸后的谷氨酸受體。非N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激活時(shí)，Na 內(nèi)流，Cl-和H2O也被動進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元的快速死亡；NMDA受體激活時(shí)，Ca2 內(nèi)流，又可導(dǎo)致一系列生化連鎖反應(yīng)，引起遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。

7、再灌注損傷與氧自由基的作用。

缺氧缺血時(shí)氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內(nèi)積聚，損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸，致使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能破壞。氧自由基中以羥自由基對機(jī)體危害性最大。黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內(nèi)皮細(xì)胞中，致使血管內(nèi)皮受損，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和完整性受到破壞，形成血管源性腦水腫。