16世紀(jì)末至17世紀(jì)初，荷蘭在尼德蘭爆發(fā)革命(八十年戰(zhàn)爭(zhēng))后，崛起于歐洲，并反抗西班牙爭(zhēng)取獨(dú)立，成為海上的新霸主。1590年代，荷蘭開始在巴西及印度洋進(jìn)行香料貿(mào)易，直接與葡萄牙競(jìng)爭(zhēng)。1602年，荷蘭東印度公司成立，成為史上第一個(gè)跨國(guó)公司及17世紀(jì)最大的商業(yè)企業(yè)。后來荷蘭人沿著葡萄牙人的航線向東擴(kuò)張，來到中國(guó)。另外，由于1580年西班牙把葡萄牙吞并，攻擊葡萄牙的海外殖民據(jù)點(diǎn)，可迫使西班牙分散壓制荷蘭獨(dú)立的財(cái)力和軍力。

明朝海禁明代基本上禁止海外貿(mào)易，但葡萄牙人于1553年獲得皇帝允許在澳門居住，并獲準(zhǔn)與中國(guó)及日本進(jìn)行壟斷貿(mào)易，獲得豐厚利潤(rùn)。1601年(明萬歷二十九年)，荷蘭多次向明朝政府提出借地通商的要求，均被拒絕，于是計(jì)劃攻占澳門，奪取貿(mào)易航線的據(jù)點(diǎn)。

澳門防衛(wèi)真空由于葡人來澳的目的主要為通商，初期來到澳門的葡人主要為商人，葡萄牙皇室并沒有委派專門軍隊(duì)防衛(wèi)澳門。而由果阿的葡印總督委派的中日貿(mào)易船隊(duì)司令(Capit?o-mor das Viagens da China e do Jap?o)除了保護(hù)往來葡萄牙里斯本及日本長(zhǎng)崎的航線外，每年亦會(huì)泊經(jīng)澳門一次，負(fù)責(zé)澳門的軍事及防衛(wèi)，而當(dāng)他離澳后，則由在澳的葡人在1560年組織的澳門議事會(huì)雛型中的地方長(zhǎng)官(Capit?o da Terra)負(fù)責(zé)軍務(wù)。但由于真正擁有兵權(quán)的是中日貿(mào)易船隊(duì)司令，一年來澳一次并不足以保護(hù)澳門。另一方面，在明朝政府的反對(duì)下，葡人難以建造完整的炮臺(tái)及城墻等防御設(shè)施，城市防衛(wèi)長(zhǎng)期處于真空。荷蘭人發(fā)現(xiàn)澳門這么重要的據(jù)點(diǎn)居然幾乎不設(shè)防，遂決定以武力攻取澳門。

荷蘭人于1601年至1627年間，先后5次入侵澳門，其中以1622年發(fā)生的一場(chǎng)最為重要。

第一次入侵發(fā)生在1601年9月27日，荷蘭戰(zhàn)船“阿姆斯特丹”號(hào)和“戈烏達(dá)”號(hào)以及一只雙桅小船出現(xiàn)在澳門水域，但被葡萄牙人擊退，數(shù)名荷蘭人被俘后被處死。

第二次入侵發(fā)生在1604年，荷蘭艦隊(duì)司令韋麻郎(Wybrandt van Waerwijck)率領(lǐng)一支艦隊(duì)，6月從馬來半島出發(fā)，7月中旬到達(dá)廣東沿岸，準(zhǔn)備侵略澳門，但遇上臺(tái)風(fēng)，把艦隊(duì)吹至澎湖列島一帶，后來被明朝福建海軍將領(lǐng)沈有容擊退。

第三次入侵在1607年，荷蘭派出馬特里也夫艦長(zhǎng)到澳門偵察，被葡萄牙6艘軍船趕走。

1609年西班牙與荷蘭簽訂了1609年安特衛(wèi)普協(xié)議，同意了長(zhǎng)達(dá)12年的休戰(zhàn)協(xié)定，直至1621年屆滿，荷蘭因而暫緩對(duì)澳門發(fā)動(dòng)攻擊。

第四次入侵發(fā)生在條約屆滿后的1622年(明天啟二年)，4月10日在爪哇巴達(dá)維亞荷蘭總督科恩(Jan Pieterszoon Coen)命令提督賴啫臣(Cornelis Reyerszoon)率領(lǐng)一支共十二艘(包括2艘英國(guó)軍艦在內(nèi))的艦隊(duì)，船上土兵約1000人，準(zhǔn)備占領(lǐng)澳門。6月22日，艦隊(duì)到達(dá)澳門，發(fā)動(dòng)大規(guī)模進(jìn)攻，在當(dāng)時(shí)仍為海灘的?狗環(huán)(今水塘)一帶登陸，向澳門城區(qū)推進(jìn)。當(dāng)時(shí)葡萄牙人守兵只有約50人，連同城里加入?yún)f(xié)助防衛(wèi)的居民亦只有約150人，雙方激戰(zhàn)3天。至6月24日，一名耶穌會(huì)神父在當(dāng)時(shí)仍是簡(jiǎn)陋營(yíng)房的大炮臺(tái)上發(fā)炮，炮彈擊中荷軍軍火桶，荷軍大亂，澳門守兵乘機(jī)反攻，把荷軍擊敗。荷軍約有130名士兵陣亡，126名受傷，40人被俘。這次是澳門歷史中規(guī)模最大的一次戰(zhàn)斗。

荷蘭人最后一次進(jìn)犯澳門于1627年，但也以失敗告終，從此荷蘭人轉(zhuǎn)而入侵臺(tái)灣。