李自成起義軍攻入北京時(shí)，他已率精銳入山海關(guān)，李自成曾對(duì)其招降，不允，雙方發(fā)生激戰(zhàn)。崇禎十七年四月二十一日，起義軍數(shù)干騎兵進(jìn)逼山海關(guān)西羅城下，城北翼一支明軍起義歸順李自成，山海關(guān)城陷在即。四月二十二日，清軍疾馳至山海關(guān)，吳三桂開(kāi)關(guān)迎入。在吳三桂與清兵兩軍合力下，李自成起義軍寡不敵眾，只好撤退。

李自成在北京得到吳三桂降清的消息后，即派明降將唐通率二萬(wàn)騎兵出一片石(今河北山海關(guān)北)，繞道關(guān)外以切斷吳三桂退路，并親率二十萬(wàn)大軍于四月十三日北上討伐吳三桂。清軍在接到吳三桂飛書(shū)告急后，連夜疾馳，二十一日，清軍敗唐通部于一片石，隨即進(jìn)入山海關(guān)。次日，清軍、吳軍與大順軍在山海關(guān)前對(duì)壘，清軍統(tǒng)帥多爾袞先命吳三桂軍與大順軍交戰(zhàn)。兩軍酣戰(zhàn)至中午，正當(dāng)吳軍被農(nóng)民軍包圍難以支撐之時(shí)，隱伏于陣后的清軍精騎突然從吳軍右翼全部出擊，猛攻大順軍左側(cè)，農(nóng)民軍頓時(shí)陣勢(shì)大亂，一朝潰散，向北京撤退。清軍緊緊跟隨，在永平 (今河北盧龍)再敗李自成。

李自成回到北京后，連兵十八營(yíng)反擊尾隨而至的清兵，失利。此時(shí)，農(nóng)民軍內(nèi)外交困，形勢(shì)嚴(yán)峻，李自成無(wú)心眷戀北地，于四月十九日在武英殿匆匆登基后便放棄北京，向西安撤退。在大順軍撤退途中，清軍先于保定、定州 (今河北定縣)兩挫農(nóng)民軍，接著向山西進(jìn)攻。大同守將姜瓖投降，平陽(yáng)(今山西臨汾)陳永福被俘。全晉落入清軍之手。同時(shí)，河北、山東大部分地區(qū)也被清軍占領(lǐng)。

初五日，兩軍又戰(zhàn)于真定(今河北正定)，激戰(zhàn)一日，雙方互有勝負(fù)。后大順軍終于擺脫吳三桂部之尾追，由固關(guān)(今山西陽(yáng)泉與河北交界處)退入山西。時(shí)大同明總兵姜壤等已降清。

六月，李自成遣軍攻滅榆次、太谷、定襄等地，襲殺大順地方官員的故明地主武裝，留明降將陳永福部守太原，將主力收歸于陜西。因李自成疑殺制將軍李巖，內(nèi)部失和，士氣大衰。清軍進(jìn)入山西后，十月攻下太原。這時(shí)，清朝新占領(lǐng)的京畿及附近地區(qū)基本略定，便把兵鋒同時(shí)指向西北和東南。

十月，清軍分南北兩路進(jìn)攻大順軍：北路由英親王阿濟(jì)格、吳三桂、尚可喜率領(lǐng)經(jīng)大同、榆林、延安南下，南路由豫親王多鐸、孔有德率領(lǐng)經(jīng)河南進(jìn)攻潼關(guān)。同時(shí)，肅親王豪格率領(lǐng)的一部清軍業(yè)已占領(lǐng)河南、山東一些地方。十月十九日，清廷以英親王阿濟(jì)格為靖遠(yuǎn)大將軍，同平西王吳三桂、智順王尚可喜等部，共3萬(wàn)余騎，由大同經(jīng)蒙古迂回入陜，進(jìn)攻大順軍。二十五日，又以豫親王多鐸為定國(guó)大將軍，同恭順王孔有德、懷順王耿仲明等部，共2萬(wàn)余騎，南下進(jìn)攻南明弘光政權(quán)。

翌年(1645年)正月，多鐸在潼關(guān)擊敗大順軍，李自成率主力連夜撤回西安。潼關(guān)為清軍所占，入陜門戶洞開(kāi)。阿濟(jì)格部清軍進(jìn)入陜北后，以一部分兵力圍攻據(jù)守榆林、延安的李過(guò)、高一功部大順軍，自己領(lǐng)兵南下西安。自此，李過(guò)、高一功部被切斷了往西安的退路，被迫放棄陜北，取道漢中，由四川入鄂。在清軍兩路重兵合擊下，李自成不得不放棄西安，取道商洛、豫西，轉(zhuǎn)入湖廣襄陽(yáng)。

李自成為扭轉(zhuǎn)大順在山西、河南的頹勢(shì)，自十月十二日開(kāi)始反攻河南懷慶(今河南沁陽(yáng))，連克濟(jì)源、孟縣，在柏香鎮(zhèn)大敗清軍，陣斬清提督金玉和與副將常鼎、參將陳國(guó)才等，乘勝進(jìn)攻沁陽(yáng)，清衛(wèi)輝總兵祖可法率部增援。多爾袞聞報(bào)，急令豫親王多鐸轉(zhuǎn)兵西向，先解懷慶之圍，然后由河南渡黃河，與英親王阿濟(jì)格形成南北夾攻之勢(shì)，進(jìn)攻大順。李自成親率大將劉宗敏、劉芳亮等精銳部隊(duì)北上，準(zhǔn)備與阿濟(jì)格部清軍決戰(zhàn)于陜北。十二月十五日，多鐸部進(jìn)至陜州(今河南三門峽市西)，在靈寶縣境擊敗大順駐軍后西趨潼關(guān)。

占領(lǐng)西安后，清廷命多鐸部東進(jìn)南京，摧毀弘光政權(quán)，命阿濟(jì)格部繼續(xù)追擊大順軍。此時(shí)，50萬(wàn)大順軍已是軍心渙散、紀(jì)律松懈、指揮混亂，在清軍追擊下，在襄陽(yáng)、九江等地連敗十三仗，喪失了全部轄地。五月，李自成率兵一部退至湖北通山縣九宮山時(shí)，遭當(dāng)?shù)氐刂魑溲b襲擊，不幸犧牲，大順政權(quán)遂而瓦解。其余部30余萬(wàn)后來(lái)在李過(guò)、李來(lái)亨等領(lǐng)導(dǎo)下與南明政權(quán)聯(lián)合，繼續(xù)抗清，最后于康熙三年 (1664年)失敗。